蛋白質(zhì)被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解需經(jīng)過(guò)以下過(guò)程：①靶蛋白的泛素化；②靶蛋白的降解。三種重要的酶共同介導(dǎo)了靶蛋白泛素化過(guò)程：泛素活化酶（ubiquitin activating enzyme，E1）、泛素結(jié)合酶（ubiquitin conjugating enzyme，E2）和泛素連接酶（ubiquitin-protein ligase，E3）。E1水解ATP后與泛素分子C端形成硫酯鍵，然后E1將活化的泛素遞交給E2，最后泛素在E3的募集作用下，從E2轉(zhuǎn)移到靶蛋白上，或者靶蛋白首先與E3結(jié)合，泛素再轉(zhuǎn)移過(guò)來(lái)。泛素化的靶蛋白最終進(jìn)入26S蛋白酶體而被降解，而泛素分子則從泛素鏈中分離開(kāi)來(lái)，從而實(shí)現(xiàn)重復(fù)利用。關(guān)于E1的作用機(jī)制及具體數(shù)目尚不明確，在人類組織中至少已發(fā)現(xiàn)了40多種E2及700多種E3。且E3具有高度的底物特異性，通過(guò)識(shí)別和結(jié)合特異的靶蛋白序列或降解決定子（degron），即N末端法則實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的選擇性降解。

泛素一蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway）是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)系統(tǒng)。通過(guò)對(duì)底物蛋白的多聚泛素化并經(jīng)蛋白酶體降解，可以影響或調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)，包括：基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞受體功能及腫瘤生長(zhǎng)、炎癥過(guò)程等。該途徑也是一種動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)雙向修飾調(diào)控系統(tǒng)，在體內(nèi)由泛素連接酶系統(tǒng)（E1-E2-E3）對(duì)底物進(jìn)行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負(fù)責(zé)通過(guò)水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質(zhì)或者前體蛋白水解下來(lái)，起到去泛素化的作用，對(duì)蛋白降解進(jìn)行反向調(diào)節(jié)，從而影響蛋白質(zhì)的功能。

去泛素化酶是一類數(shù)量很大的蛋白酶家族，主要分為五個(gè)家族，分別是泛素羧基末端水解酶（UCH）家族，泛素特異性蛋白酶（USP/UBP）家族，Otubaim（OTU）家族，Josephin結(jié)構(gòu)域蛋白家族及JAMM家族。
在細(xì)胞內(nèi)去泛素化酶的功能可大致分為以下幾種: (1)加工泛素前體, 產(chǎn)生自由的泛素分子; (2)移除蛋白質(zhì)上的泛素鏈, 避免蛋白質(zhì)被蛋白酶體降解, 從而穩(wěn)定蛋白質(zhì); (3) 移除蛋白質(zhì)上連接的非降解泛素化信號(hào); (4)通過(guò)阻 止泛素分子與底物蛋白質(zhì)一起被降解, 確保細(xì)胞內(nèi)泛素分子的穩(wěn)態(tài); (5)參與細(xì)胞內(nèi)游離泛素鏈的解體; (6)通過(guò)剪切泛素鏈, 編輯泛素鏈的類型。

去泛素化酶（Deubiquitinating enzymes, DUB）：與泛素化修飾需要E1、E2及E3三種酶共同作用不同，去泛素化的過(guò)程只需要DUBs，且DUBs作用的底物蛋白是被泛素修飾的蛋白（圖1）。DUBs通過(guò)水解泛素分子羧基末端的肽鍵、異肽鍵或酯鍵從而去除底物蛋白中的泛素或通過(guò)縮短共軛泛素鏈來(lái)抵消泛素化，進(jìn)而抑制底物蛋白的降解(Vogel K and Isono E., 2024)。

 

UbiQBio成立于2010年,位于荷蘭阿姆斯特丹,專注于泛素(ubiquitin)及其類似蛋白的研究工具開(kāi)發(fā)。公司由教授Huib Ovaa、Farid El Oualid和Alfred Nijkerk創(chuàng)立,致力于為藥物發(fā)現(xiàn)。技術(shù)平臺(tái)由三項(xiàng)專有技術(shù)組成: Ubi0Bl0ckm.Ubi0-Cick" 和 Ubi0-Swn™，這使我們能夠開(kāi)發(fā)泛素 (Ub)領(lǐng)域所缺乏的產(chǎn)品和服務(wù)，利用這些化學(xué)合成技術(shù)，我們可以構(gòu)建件何U6綴合物、Ub突變體及其組合。現(xiàn)在可以更有效地開(kāi)發(fā)已知試劑，但最重要的是構(gòu)建遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出任何當(dāng)前可用(生物)方法所能達(dá)到的試劑。借助我們的專有技術(shù)平臺(tái)，我們能夠使用自動(dòng)同相肽合成技術(shù)合成天然構(gòu)象的位點(diǎn)選擇性泛素化肽。